IgG-Subklassen

ZUSAMMENFASSSUNG

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ALLGEMEINE INFO

Was sind IgG-Subklassen?

Struktur der IgG-Subklassen

Dunkelblau ist die schwere Kette dargestellt: die 2 Abschnitte der schweren Kette sind über die die sog. Scharnier-Region (hinge region) verbunden (rot/gelb dargestellt). Dabei ist rot ist die Verbindung zwischen den 2 Abschnitten einer schweren Kette dargestellt und gelb die Brücken, die die 2 schweren Ketten verbinden. IgG1 und IgG4 sind sehr ähnlich, das rote Verbindungsstück ist aber bei IgG1 etwas länger. IgG2 uns IgG3 haben mehr Brücken. Diese Unterschiede in der "Gelenk"-Region bedingen unterschiedliche Verformbarkeit der Antikörper, was wieder die Ursache ihrer unterschiedlichen Eigenschaften/Wirkungen sein dürfte.

Verteilung der IgG-Subklassen in der Blutflüssigkeit

IgG1 ist die dominierende IgG-Subklasse im Serum, IgG4 gibt es nur sehr wenig. Die Angaben schwanken ein wenig, je nach Messmethode und Studienpopulation: manche fanden IgG2 etwas höher (bei 33%) und IgG1 etwas niedriger (bei 56%)(Schröder H.W., Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2010; Schauer U., Clinical Chemistry, 2003).

Die verschiedenen Subklassen haben unterschiedliche Funktionen

Warum misst man die IgG-Subklassen?

Welche Infektionen/Erkrankungen treten bei IgG-Subklassenmangel auf?

Eine Verminderung der IgG-Subklasse bedeutet nicht automatisch Infektanfälligkeit

• die durch Beobachtung und Befragung dokumentierte vermehrte Infektneigung des Kindes
  
  
• die Reaktion auf bestimmte Impfstoffe (nach der Impfung werden normalerweise Antikörper gebildet)

Niedriger IgG1-Anteil als Zeichen eines malignen Tumors?

REFERENZBEREICHE ("NORMALWERTE")

Leider sind die Tests zur Bestimmung der IgG-Subklassen nicht zufriedenstellend standardisiert, deswegen gibt es für verschiedene Methoden deutlich unterschiedliche Referenzbereiche. Dazu kommt, dass manche Altersgruppen für eine verlässliche Referenzbereichsbestimmung zu wenige Personen beinhalten:

Referenzbereiche Siemens-Test (N-Latex®)

Referenzbereiche Binding-Site-Test (Optilite®)

Referenzbereiche Anteile am Gesamt-IgG

ERHÖHUNG DER IGG-SUBKLASSEN

Erhöht bei vielen entzündlichen Vorganängen, meist ohne diagnostische Bedeutung, aber Erhöhungen von IgG4 können Hinweis auf die sog. IgG4-assoziierte Erkrankung sein.
Erhöhungen der IgG Subklassen hat man bei vielen Erkrankungen beobachtet, aber nur selten leistet eine Subklassenerhöhung zur Diagnose dieser Erkrankungen einen Beitrag. Eine Ausnahme macht die Erhöhung von IgG4, die ein wichtiger Hinweis auf die sog. IgG4-assoziierte Erkrankung ist.

Die nachfolgende Auflistung von IgG-Subklassenerhöhungen kann nicht einmal annähernd vollständig sein. Erwähnt sind lediglich die Erkrankungen, zu denen es Studien über die Subklassen gibt. Für viele andere Erkrankungen, bei denen wohl auch Subklassenerhöhungen vorkommen, wurde das noch nicht untersucht.

Erhöhung von IgG1

• Autoimmunerkrankungen (Zhang H., Medicine, 2015; Lin G., Rheumatology International, 2010; Martini A., Annals of the Rheumatic Diseases, 1986):
  • Rheumatoide Arthritis
  • primäres Sjögren Syndrom > 50% der Fälle
  • systemische Sklerose (Sklerodermie) ca. 20% der Fälle
  • systemischer Lupus erythematodes ca. 25% der Fälle
  • primär biliäre Cirrhose ca. 20% der Fälle
  • Juvenile chronische Arthritis ("Kinderrheuma"; heute eher unter die Juvenile idiopathische Arthritis einzureihen) Erhöhungen in ca. 30% der Fälle
• Hepatitis C (isolierte IgG1-Erhöhungen beobachtet; Engelhart S., Seminars in Arthritis and Rheumatism, 2017)
• Leberzirrhose (PBC, post-Hepatitis und alkoholische)(Akbar F., J Gastroent Hepatol, 1990)
• Colitis ulcerosa (aktive Phase; McDermott R.P., Gastroenterology, 1989)
• Cystische Fibrose (ca. 50% der Fälle)(Moss R.B., Chest, 1987)
• Chronische Epstein-Barr Virusinfektion (Infektiöse Mononukleose)
• Kinder mit Epilepsie, Anstieg nach Behandlung (Callenbach P.M.C., Clinical Exp Immunol, 2002)
• HIV-Infektion (Bartmann O., Eur J Paediatrics, 1991)
• IgG4-assoziierte Erkrankung kann eine Hypergammaglobulinämie mit begleitender IgG1-Erhöhung haben
• Monoklonale Gammopathie mit undeterminierter Signifikanz (MGUS), Multiples Myelom, ev. Lymphome

Erhöhung von IgG2

• Autoimmunerkrankungen (Zhang H., Medicine, 2015; Lin G., Rheumatology International, 2010; Martini A., Annals of the Rheumatic Diseases, 1986):
  • Rheumatoide Arthritis
  • Primär biliäre Cirrhose; ca. 10% der Fälle
  • Juvenile chronische Arthritis ("Kinderrheuma"; heute eher unter die Juvenile idiopathische Arthritis einzureihen) Erhöhungen in ca. 30% der Fälle
• COPD (ca. 15% der Fälle; Karnak D., Turkish Journal of Medical Sciences, 2001)
• Hypothyreose/Thyreoiditis Hashimoto (isolierte IgG2-Erhöhungen beobachtet; Engelhart S., Seminars in Arthritis and Rheumatism, 2017)
• Alkoholische Leberzirrhose (Akbar F., J Gastroent Hepatol, 1990)
• Morbus Crohn (aktive Phase; McDermott R.P., Gastroenterology, 1989)
• Cystische Fibrose (ca. 50% der Fälle)(Moss R.B., Chest, 1987)
• Kinder mit Epilepsie (Callenbach P.M.C., Clinical Exp Immunol, 2002)
• Monoklonale Gammopathie mit undeterminierter Signifikanz (MGUS), Multiples Myelom, ev. Lymphome
• IgG4-assoziierte Erkrankung?? Es gibt dazu Fallstudien, manche vermuten aber, dass man da ein sehr hohes IgG4 übersehen hat (wegen eines High-Dose-Hook-Effekts und der Test das in Wirklichkeit sehr hohe IgG4 teilweise fälschlich als IgG2 mitgemessen hat (wegen einer Kreuzreaktivität des IgG4-Tests mit IgG2).

Erhöhung von IgG3

• Autoimmunerkrankungen (Zhang H., Medicine, 2015; Lin G., Rheumatology International, 2010; Martini A., Annals of the Rheumatic Diseases, 1986):
  • Rheumatoide Arthritis
  • primäres Sjögren Syndrom ca. 15% der Fälle,
  • systemische Sklerose (Sklerodermie) ca. 25% der Fälle
  • systemischer Lupus erythematodes ca. 20% der Fälle
  • primär biliäre Cirrhose >50% der Fälle .
  • Juvenile chronische Arthritis("Kinderrheuma"; heute eher unter die Juvenile idiopathische Arthritis einzureihen) Erhöhungen in ca. 30% der Fälle
• COPD (ca. 15% der Fälle; Karnak D., Turkish Journal of medical Sciences, 2001)
• Cystische Fibrose (ca. 50% der Fälle)(Moss R.B., Chest, 1987)
• Leberzirrhose (vor allem bei primär biliärer Zirrhose)(Akbar F., J Gastroent Hepatol, 1990)
• Kinder mit Epilepsie nach Behandlung (Callenbach P.M.C., Clinical Exp Immunol, 2002)
• HIV-Infektion (Bartmann O., Eur J Paediatrics, 1991)
• Monoklonale Gammopathie mit undeterminierter Signifikanz (MGUS), Multiples Myelom, ev. Lymphome
• Parasitenerkrankungen (Schistosomiasis/Bilharziose, bes. chronische Form; Filariasis)(Iskander R., Int Arch Allergy Appl Immunol, 1981)

Erhöhung von IgG4

• Sog. IgG4-assoziierte Erkrankung / IgG4-related disease.
  Je nach Studie haben 83% bis 97% aller IgG4-assoziierten Erkrankungsfälle IgG4-Werte über dem Referenzbereich (d.h. die Sensitivität des Tests für die Erkennung der Erkrankung ist mit 83% bis 97% nicht schlecht).
  Leider haben aber je nach Studie 15% bis 40% anderer Erkrankungen ebenfalls erhöhte Werte (Spezifität 60% bis 85%, das ist nicht besonders gut). Siehe folgenden Text und Tabelle weiter unten.
  Je mehr Organe betroffen sind, desto höhere Werte sind zu erwarten. Asiaten dürften bei der Erkrankung höhere Werte haben.
  (Chen L.Y.C., Haematologica, 2019).
  Anmerkung: Bei der IgG4-assoziierten Erkrankung können sehr hohe IgG4-Werte auftreten können (>15g/l). Das könnte den Test überfordern. Es kommt dann zu dem sog. High-Dose-Hook Effekt und der Test gibt dann statt der richtigen hohen, viel zu niedrige Werte aus. Im Zweifel kann man die Probe vor der Messung verdünnen. Siemens gibt für seinen IgG4-Test an, bis 35,1 g/k keinen High-Dose-Hook Effekt zu zeigen. Das sollte also nur mehr extrem selten passieren, aber es sind schon Werte über 35,1 publiziert worden.
• COPD: geringe Erhöhung in ca. 15% der Fälle (aber nur etwa 30% höher als Gesunde) (Karnak D., Turkish Journal of Medical Sciences, 2001).
• Rheumatoide Arthritis: Nur wenige Fälle knapp über dem Referenzbereich Gesunder (Lin G., Rheumatology International, 2010)
• Cystische Fibrose (Erhöhung in ca. 40% der Fälle, etwa bis zur 2,5-fachen oberen Referenzbereichsgrenze Gesunder)(Moss R.B., Chest, 1987)
• Parasitenerkrankungen:
  Schistosomiasis/Bilharziose (besonders bei chronischer Form): Erhöhungen bis zur 6-fachen oberen Referenzbereichsgrenze Gesunder (Iskander R., Int Arch Allergy Appl Immunol, 1981).
  Filariasis: ca. bis zur 5-fachen oberen Referenzbereichsgrenze Gesunder (Magnusson C.G., Int Arch Allergy Appl Immunol, 1986)
  und andere Parasitenerkrankungen
• Churg-Strauss-Syndrom (heute: eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis, eine Autoimmun-Entzündung der Gefäße): ca. 30% der Fälle haben erhöhte Werte. Diese können recht hoch werden, ca. bis zur 13-fachen oberen Referenzbereichsgrenze Gesunder (Wu Z., J Clin Rheumatol, 2021)
• Morbus Wegener (heute: Granulomatose mit Polyangiitis, eine Autoimmun-Entzündung der Gefäße): nur ca 7% der Fälle haben erhöhte Werte. Diese waren nur leicht erhöht, ca. bei der 1,5-fachen oberen Referenzbereichsgrenze Gesunder (Wu Z., J Clin Rheumatol, 2021)
• Mikroskopische Polyangiitis (eine Autoimmun-Entzündung der Gefäße) nur Einzelfälle haben erhöhte Werte. Diese waren nur leicht erhöht, sehr knapp über der oberen Referenzbereichsgrenze Gesunder (Wu Z., J Clin Rheumatol, 2021)
• Allergien bei erhöhtem IgE: erhöhte Werte ca. bis zur 3-fachen oberen Referenzbereichsgrenze Gesunder (Magnusson C.G., Int Arch Allergy Appl Immunol, 1986)
• Atopische Dermatitis: erhöhte Werte ca. bis zur 3-fachen oberen Referenzbereichsgrenze Gesunder (Magnusson C.G., Int Arch Allergy Appl Immunol, 1986)
• Alkoholische Leberzirrhose: Erhöhungen etwa bis zur doppelten oberen Referenzbereichsgrenze wurden gefunden (Akbar F., J Gastroent Hepatol, 1990; Zheng W., Experimental and Therapeutic Medicine, 2021)
• Autoimmunhepatitis: Erhöhungen etwa bis zur doppelten oberen Referenzbereichsgrenze wurden gefunden (Zheng W., Experimental and Therapeutic Medicine, 2021)
• Epilepsie bei Kindern:  Etwa 8% der Fälle über dem Referenzbereich. Ein extremer Wert (27-facher Mittelwert Gesunder) könnte auch ein unerkannter Fall der damals noch kaum bekannten IgG4-assoziierten Erkrankung gewesen sein. (Callenbach P.M.C., Clinical Exp Immunol, 2003)
• Nur sehr selten: Monoklonale Gammopathie mit undeterminierter Signifikanz (MGUS), Multiples Myelom, ev. Lymphome.
  Anm.: dabei ist die IgG4-Erhöhung aber im Gegensatz zu allen weiter oben genannten IgG4-Erhöhungen monoklonal, was man mit bestimmten Labortechniken leicht nachweisen kann.

J.H. Stone hat 2015 verschiedene Studien zusammengefasst und folgende Liste von Krankheiten erstellt, die eine IgG4-Erhöhung aufweisen, aber eben nicht die IgG4-assoziierte Erkrankung sind. Er hat auch angegeben, wie oft das bei der jeweiligen Erkrankung der Fall ist:

Wie treffsicher, exakter gesagt, wie spezifisch, ist ein erhöhter IgG4-Wert für die Diagnose IgG4-assoziierte Erkrankung?
Man sieht aus der Tabelle oben, dass das IgG4 bei vielen Erkrankungen erhöht sein kann, keineswegs nur bei der IgG4-assoziierten Erkrankung. Allerdings ist die Schwelle (für die Tabellenergebnisse) mit 1,35 g/l recht tief gewählt, sie entspricht etwa der oberen Referenzbereichsgrenze (beim IgG4-Test der Fa. Binding-Site). Über dieser Grenze können also die IgG4-Spiegel bei vielen Patienten mit anderen Erkrankungen liegen. Über der doppelten oberen Referenzbereichsgrenze (also ca. 2,5 g beim Binding-Site-Test) liegt dann aber fast nur mehr die IgG4-assoziierte Erkrankung und nur mehr 1% sind andere Erkrankungen (d.h. die Spezifität wäre 99%). So schreibt es zumindest Mary Abraham 2017 im Expert Review of Clinical Immunology. Andere sehen das nicht so eindeutig: L.Y.C. Chen schrieb: selbst wenn man die sehr hohe IgG4-Schwelle von 5 g/l verwendet, liegt die Spezifität der IgG4-Bestimmung für die Diagnose der IgG4-assoziierten Erkrankung immer noch nur bei 90%. Das hieße, auch bei Fällen über 5 g/l IgG4 steckt bei jedem 10. Fall keine IgG4-assoziierte Erkrankung dahinter (Haematologica, 2019).

Erwähnenswert ist vielleicht, dass eine Studie bei folgenden Autoimmunerkrankungen nur selten eine Erhöhung des IgG4 fand: primäres Sjögren Syndrom, systemische Sklerose (Sklerodermie) und primär biliäre Cirrhose (Zhang H., Medicine, 2015).  Auch bei der juvenilen chronischen Arthritis ("Kinderrheuma"; heute eher unter die juvenile idiopathische Arthritis einzureihen) wurde KEINE Erhöhung von IgG4 beobachtet (Martini A., Annals of the Rheumatic Diseases, 1986). Bei systemischem Lupus erythematodes (SLE) zeigten sich nur in wenigen Fällen erhöhte IgG4-Werte.

IgG4-assoziierte Erkrankung / IgG4-related disease - eine erst vor Kurzem definierte Erkrankung

Entdeckung In den frühen 2000ern fiel dem Japaner Terumi Kanisawa bei Patienten mit der schon lange bekannten Autoimmun-Pankreatitis (Bauchspeicheldrüsenentzündung) Folgendes auf: die im Mikroskop typischen Veränderung waren nicht nur in der Bauchspeicheldrüse nachweisbar sondern auch in vielen anderen Organen bzw. Geweben. Er schloss daraus, dass die Autoimmun-Pankreatitis nicht einfach eine Entzündung der Bauchspeicheldrüse ist sondern Teil einer systemischen, also den ganzen Körper betreffenden Erkrankung. Und so ist es auch. 2010 nannte man die Erkrankung dann "IgG4-related disease" - "IgG4-assoziierte Erkrankung". Der Name geht darauf zurück, dass in der Blutflüssigkeit sehr oft das IgG4 erhöht ist und man im Mikroskop, in den betroffenen Organen, vermehrt IgG4-produzierende Plasmazellen sieht. Und meistens sind mehrere Organe/Gewebe betroffen. Viele bisher unklare Krankheitsbilder gehören dazu Man ist in weiterer Folge auf eine Vielzahl von lange bekannten Erkrankungen gestoßen, die alle zur IgG4-assoziierten Erkrankung gehören. Fast jedes Organ oder Gewebe im Körper kann betroffen sein. Typisch ist eine Vergrößerung des Organs und eine Verhärtung (durch Faservermehrung). Beispiel sind die Mikulicz-Erkrankung (Tränen- und Speicheldrüsen betroffen, Erstbeschreibung 1892) oder die Riedelsche-Thyreoiditis (Schilddrüse betroffen, "die eisenharte Struma", Erstbeschreibung um 1882) - heute weiß man: beide gehören zur IgG4-assoziierten Erkrankung. M. Abraham listete 2017 folgende Erkrankungen auf, die man jetzt alle zu der IgG4-assoziierten Erkrankung zählt (oder von denen es zumindest eine IgG4-assoziierte Untergruppe gibt): Idiopathische hypertrophe Pachymeningitis, Mikulicz-Erkrankung, Kuttner-Tumor, Eosinophile angiozentrische Fibrose, Riedelsche Thyreoiditis, Idiopathische cervikale Fibrose, Pulmonaler entzündlicher Pseudotumor, Chronisch sklerosierende Aortitis, Periaortitis und Periarteriitis, Autoimmun-Pankreatitis, Sklerosierende Cholangitis, Idiopathische tubulointerstitielle Nephritis, Retroperitoneale Fibrose, Sklerosierende Mesenteriitis, Inflammatorisches Aortenaneurysma, Multifokale Fibrosklerose (Expert Review of Clinical Immunology). Wie häufig ist die Erkrankung Man nimmt an, dass sie derzeit unterdiagnostiziert wird. Genaue Zahlen hat man nicht, Schätzungen liegen bei 100 pro 1 Million Einwohner, das wären knapp 10000 Erkrankte im deutschsprachigen Raum. Ursache Unbekannt. Auffällige T-Lymphozyten hat man bei der Erkrankung gefunden, aber warum die auftreten, bleibt offen. Ein Autoimmungeschehen wird für möglich gehalten. Kriterien für Diagnose IgG4-Spiegel Eine Zeit lang hat man den IgG4-Spiegel in der Blutflüssigkeit als wesentliches Kriterium für die Diagnose der IgG4-assoziierten Erkrankung gesehen. Das ist heute nicht mehr so. Besonders wenn die Erkrankung nur auf ein einziges Organ beschränkt ist, bleibt der IgG4-Spiegel häufig noch normal. Andererseits kann IgG4 auch bei vielen anderen Erkrankungen erhöht sein (siehe entsprechenden Abschnitt). Dennoch kann ein erhöhter IgG4-Spiegel den ersten Hinweis auf eine IgG4-assozierte Erkrankung liefern, weil es ein sehr einfacher Test ist. Details: Je nach Studie haben 83% bis 97% aller IgG4-assoziierten Erkrankungsfälle IgG4-Werte über dem Referenzbereich (d.h. die Sensitivität des Tests für die Erkennung der Erkrankung ist mit 83% bis 97% nicht schlecht). Leider haben aber je nach Studie 15% bis 40% anderer Erkrankungen ebenfalls erhöhte Werte (Spezifität 60% bis 85%, das ist nicht besonders). Siehe auch Tabelle. Je mehr Organe betroffen sind, desto höhere Werte sind zu erwarten. Asiaten dürften bei der Erkrankung höhere Werte haben (Chen L.Y.C., Haematologica, 2019). Krankheitsbild Je nach betroffenem Organ sehr variabel. Als typisch wird eine Tumor-artige Schwellung in einem oder mehreren Organen angesehen, oft findet man auch vergrößerte Lymphknoten. Die Schwellung selbst ist kaum schmerzhaft, aber Folgen der Schwellung können Schmerzen verursachen. Alter der Patienten bei der Erstdiagnose meist um die 60, aber sehr selten sogar bei Kindern beobachtet. Mikroskopische Untersuchung des betroffenen Organs (entscheidendes Kriterium): 1. Vermehrung von IgG4-produzierenden Plasmazellen, die mehr als 40% aller Plasmazellen ausmachen müssen. 2. lymphoplasmazytische Infiltration (=Vermehrung von Lymphozyten und Plasmazellen) 3. auffällige, wirbelartige Faservermehrung (Fibrose) 4. Phlebitis obliterans (=Entzündung der [kleinen] Venen, wodurch diese verstopft werden) Andere Laborbefunde (wenn nicht anders angegeben aus: Stone J.H., Mayo Clinic Proceedings, 2015; Abraham M., Expert Review of Clinical Immunology, 2017; Wallace Z.S., Arthritis&Rheumatology, 2015; DellaTorre, Allergy, 2013) Erhöhter Anteil der IgG4 an den Gesamt IgG in der Blutflüssigkeit Meist erhöht (über 10%), im Mittel bei 40%. Der Laborwert hat aber in Studien aber auch keine größere Treffsicherheit als der IgG4-Spiegel ergeben. Plasmablasten im Blut Der Plasmablast ist eine Zelle zwischen aktivierter B-Zelle und Plasmazelle. Plasmablasten sind im Blut recht einfach zu messen (mittels Durchflusszytometrie). Sie sind bei der IgG4-assoziierten Erkrankung erhöht, auch wenn die IgG4-Spiegel normal sind. Damit wären Plasmablasten vielversprechende Marker für die Erkrankung (Wallace Z.S., Annals of Rheumatic Disease, 2015). Leider ist eine Vermehrung von Plasmablasten ein sehr häufiger Befund, die Spezifität für die Diagnose der IgG4-assoziierten Erkrankungen ist daher fraglich. Sie ließe sich vielleicht durch selektive Messung der IgG4-positiven Plasmablasten verbessern. In der obigen Abbildung einer durchflusszytometrischen Analyse sind die Plasmablasten bei einem Fall von IgG4-assoziierter Erkrankung (Idiopathischer hypertropher Pachymeningitis) rot dargestellt. Im Vergleich zu den (grün dargestellten) B-Zellen sind die Plasmablasten CD20 negativ, CD38 sehr stark positiv, CD27 stark positiv, CD19 etwas schwächer (wie auch CD45 - nicht dargestellt). Die Zahl der Plasmablasten betrug 26000/ml (=26/µl). So hohe Werte fand Wallace in seiner Studie nur bei IgG4-assoziierter Erkrankung. CRP meist normal oder nur gering erhöht (Mittelwert bei 5,5 mg/l, 75er Perzentile bei 17,6 mg/l [Referenzbereich bis 8 mg/l]; nach einer anderen Studie ist CRP in 18% der Fälle erhöht) Blutsenkung Wird von manchen als normal oder nur gering erhöht beschrieben. Andere Ergebnisse zeigten einen Mittelwert von 34 mm/h und die 75er Perzentile bei 71 mm/h; d.h. dass 25% der Werte sogar über 71 mm/h lagen. (bei einem Referenzbereich bis 20 mm/h). Komplement-Spiegel oft vermindert In 42% der Fälle mit erhöhtem IgG4 ist entweder C3 oder C4 vermindert, in den Fällen mit normalem IgG4 nur bei 5%. In den Fällen mit Nierenbeteiligung sogar in 70% der Fälle Erhöhtes IgG / erhöhte Gammaglobuline Die Gammaglobuline und das Gesamt-IgG können durch das hohe IgG4, ev. auch zusätzlich durch ein erhöhtes IgG1 erhöht sein. Es kann also eine Hypergammaglobulinämie entstehen. Eine Studie fand das Gesamt-IgG in 61% der Fälle erhöht. Auffällige Elektrophoresekurve Die IgG4 "laufen" in der Elektrophorese im Beta-Gamma-Bereich, können also einen Beta-Gamma-Typ bilden. Es kann der Verdacht auf ein Paraprotein oder ein erhöhtes IgA entstehen. In der Immunfixations-Untersuchung würde sich aber zeigen, dass ein polyklonales IgG vorliegt. Erhöhte IgG2-Spiegel? Es gibt Publikationen, die ein erhöhtes IgG2 bei der IgG4-assoziierten Erkrankung beschreiben. Manche vermuten aber, dass viele dieser Fälle auf Messfehlern beruhen: Manche IgG2-Tests messen IgG4 fälschlich als IgG2 (Kreuzreaktivität des Tests). Dadurch wird der IgG2-Wert bei hohem IgG4 falsch hoch. Erhöhte Freie Leichtketten Oft erhöht: Mindestens eine freie Leichtkette war in einer Studie bei 14 von 16 Fällen erhöht (Median fKappa 42 mg/l, fLambda 24.5 mg/l, fK/fLRatio 1.63)(Grados A., International Journal of Rheumatology, 2013) Eosinophilie (=erhöhte Anzahl der Eosinophilen Granulozyten im Blut) Erhöht in 27-34% der Fälle mit einem Bereich von 600-2000 Zellen/µl (Referenzbereich bis 500 Zellen/µl)(DellaTorre, Allergy, 2013; Stone J.H., Mayo Clinic Proceedings, 2015). Aber Werte über 5000/µl nur extrem selten, diese sprächen eher für eine andere Ursache der Eosinophilie. Erhöhtes Gesamt-IgE Oft erhöht: Erhöht in 35%-58% der Fälle mit einem Bereich von 129-1869 U/ml (Referenzbereich <100 IU/ml). Erhöhter Rheumafaktor Erhöht in 20% der Fälle. Antinukleäre Antikörper (ANA) schwach positiv Können niedrig-titrig positiv sein; in 32% der Fälle. Andere Autoantikörper selten nachweisbar SSA/Ro-Antikörper und SSB/La-Antikörper sind nur in 6% bzw. 0% der Fälle von IgG4-assoziierter Erkrankung nachweisbar. Anm.: Aber bei der Mehrzahl bzw. vielen Fällen von Sjögren-Syndrom. Auch Anti-ds-DNA ist nur sehr selten positiv und sollte den Verdacht in eine andere Richtung lenken. Einschränkung Die meisten beschriebenen Laborveränderungen sind eher bei den Fällen mit erhöhtem IgG4-Spiegel vorhanden bzw. ausgeprägt. Gerade bei den diagnostisch vielleicht unklaren Fällen, die ein normales IgG4 haben, sind leider auch die anderen Laborveränderungen oft nicht vorhanden oder schwächer ausgeprägt. IgG4 im Liquor cerebrospinalis (Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit) IgG4 im Liquor wird wichtig bei Verdacht auf IgG4-assoziierte Entzündung der harten Hirnhaut, der sog. IgG4-assoziierten Hypertrophen Pachymeningitis. Dabei hat man oft Kopfschmerzen, Hirnnervenlähmungen oder Sehstörungen. Und bei der MRI-Untersuchung sieht man, dass die unser Gehirn umhüllende harte Hirnhaut stark verdickt ist. Wenn man eine Gewebeprobe entnimmt, findet man auch die typischen Zeichen einer IgG4-assoziierten Erkrankung. Aber eine Gewebsprobe der harten Hirnhaut entnimmt man nur, wenn es sein muss. Laborwerte können helfen das zu entscheiden. Das IgG4 im Blut allein hilft da aber wenig: Wenn nur die Hirnhaut betroffen ist, wird IgG4 im Blut nicht erhöht sein. Im Liquor ist das IgG4 bei der IgG4-assoziierten Hypertrophen Pachymeningitis aber auffällig erhöht. In Wahrheit ist es ein bisschen komplizierter: Die Messung von IgG4 im Liquor allein ist zu wenig. Vielmehr muss man das IgG4 im Liquor und im Blut messen, dazu jeweils auch das Albumin. Dann kann man sich mit bestimmten Formeln ausrechnen, wie viel IgG4 nicht einfach aus dem Blut in den Liquor übergetreten ist, sondern wie viel IgG4 im Bereich des Zentralnervensystem produziert wurde. Z.B. in der entzündeten, verdickten harten Hirnhaut und ihrer Umgebung. Und genau dieser Wert, man nennt ihn auch das "lokal produzierte IgG4" oder das "intrathekale IgG4" ist bei der IgG4-assoziierten Hypertrophen Pachymeningitis sehr hoch und hilft sie zu erkennen (es liegt dann bei ca. 40 mg/l bzw. 80% des Gesamt-IgG4; Della-Torre E., Journal of Neuroimmunology, 2014).

VERMINDERUNG DER IGG-SUBKLASSEN

A. Verlust von Immunglobulinen

B. Verminderte Produktion

Lymphome/Leukämien

Medikamente

Gendefekte mit Verminderung der IgG-Subklassen

PRÄANALYTIK, HALTBARKEIT DER PROBEN

	Zeitpunkt der Blutabnahme
	Probenmaterial
	Haltbarkeit der Proben
	Wiederholtes Einfrieren und Auftauen

Zeitpunkt der Blutabnahme

Probenmaterial

Test der Firma Siemens: Serum, Li-Heparinplasma, Na-Heparinplasma oder EDTA-Plasma.

Haltbarkeit der Proben

Serum
Dazu gibt es praktisch keine Daten. Testhersteller Siemens empfiehlt maximal 7 Tage bei 2-8°C, für längere Lagerung wird -20°C empfohlen. Bei Raumtemperatur empfehlen große US-Laborketten maximal 2h Lagerung des Serums.

Vollblut
Dazu gibt es keine Daten, die Empfehlung lautet: möglichst rasch, jedenfalls innerhalb von 2h nach der Abnahme zentrifugieren und Serum abtrennen.

Eingefrorene Proben
Große US-Laborketten geben 6 Monate Stabilität an. Ob Schätzwert oder nach Austestung, bleibt offen. Siemens gibt 1 Monat Stabilität bei minus 20°C an. Trübe aufgetaute Proben sollten durch Zentrifugation (10 Minuten bei 15000xG) geklärt werden.

Wiederholtes Einfrieren und Auftauen

STÖRUNGEN DER ANALYTIK

Hämolyse: Praktisch keine Veränderung bei einem Hämoglobin von 10000 mg/l (=0,155 mmol/l)(ermittelt am Siemens Dimension Vista).


Bilirubin: keine Veränderung bei einem Bilirubin unkonjugiert von 60 mg/dl (=1026 µmol/l) oder Bilirubin konjugiert ebenfalls von 60 mg/dl (=712 µmol/l) (ermittelt am Siemens Dimension Vista).

LITERATURLISTE

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