Wer bekommt Heparin?
Einerseits Patienten, die man vor Blutgefäßverstopfungen schützen muss (vor/bei/nach Operationen, Bettlägrigkeit, Gipsverbände, u.a.). Andererseits Patienten, die schon eine Blutgefäßverstopfung haben, die behandelt werden muss. Auch beim Herzinfarkt kann Heparin eingesetzt werden. Ein weiteres Einsatzgebiet von Heparin ist die Behandlung einer im ganzen Körper unkontrolliert ablaufenden Gerinnung (DIC).

Was ist eine Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT)?
Wie der Name sagt ist die HIT eine durch Heparingabe ausgelöste Verminderung der Zahl der Blutplättchen (Thrombozyten).
Genauer betrachtet unterscheidet man verschiedene Typen von HIT. Und nur die HIT vom Typ II ist von größerer Bedeutung. Typ I verursacht hingegen keine besonderen Probleme. Auf dieser Seite ist daher mit HIT immer HIT vom Typ II gemeint.
HIT Typ I ist eine durch Heparin ausgelöste, leichte Verminderung der Blutplättchen (um 20-30% des Ausgangswertes, selten unter 100.000/µl), die meist 1 bis 5 Tage nach der Heparingabe auftritt. HIT Typ I tritt zwar häufig auf, ist aber ungefährlich. Blutgefäßverstopfungen werden durch diese Erscheinung nicht ausgelöst. Es ist auch nicht notwendig mit der Heparingabe aufzuhören. Spezielle Antikörper wie bei HIT Typ II lassen sich beim Typ I nicht im Blut finden.

Warum kommt es zur Heparin-induzierten Thrombozytopenie (HIT)?

1. HIT-Antikörper werden gebildet
   Das verabreichte Heparin bindet sich an einen im Blut vorkommenden Eiweißstoff. Dieser Eiweißstoff kommt aus den Blutplättchen, er wird Plättchenfaktor 4 genannt, kurz PF4. Diese Bindung führt dazu, dass sich der PF4 an einigen Stellen etwas verändert. Damit wird er für unser Abwehrsystem zu etwas Fremden. Und gegen fremde Stoffe bildet unsere Abwehr Antikörper. Genau das passiert: es werden Antikörper gegen den am Heparin gebundenen PF4 gebildet.
2. Die HIT-Antikörper aktivieren die Gerinnung
   Die gebildeten Antikörper binden sich jetzt an das Gebilde aus PF4 und Heparin. Dieser Komplex aus Heparin, PF4 und Antikörper wieder kann Blutplättchen aktivieren. Aktivierte Plättchen können verklumpen und die Blutgerinnung auslösen, was letztlich zu dem Abfall der im Blut messbaren Plättchenzahlen und zu den Blutgefäßverstopfungen führt.

Vereinfachtes Schema der Entstehung von HIT Der Plättchenfaktor 4 (PF4), bindet sich an das Heparin-Molekül (blaue Spirale). Dadurch verändert er sich an seiner Oberfläche (gelbe Stellen). Unser Immunsystem bildet daraufhin Antikörper gegen diesen veränderten, "fremden" PF4. Der Komplex aus Heparin, PF4 und Antikörper lagert sich an die Blutplättchen an und aktiviert sie. Dies führt letztlich zum Abfall der Plättchenzahl im Blut und zu Blutgefäßverstopfungen. Es sei erwähnt , dass in seltenen Fällen etwas ähnliches auch mit anderen Eiweißstoffen als dem PF4 passieren kann und zwar mit dem Interleukin-8 und mit dem sog. NAP-2, dem Neutrophilen-Aktivierungs-Protein. Auch Antikörper gegen diese Eiweißstoffe können eine HIT auslösen.

Wann kommt es zu einer HIT?

• In den meisten Fällen am 5. bis 10. (seltener bis 20.) Tag einer Heparinbehandlung (ca. 70% der Fälle, "Typical-Onset HIT").
  Dies passiert also bei laufender Heparinbehandlung.
• Bei ca. 30% der Fälle kommt es schneller dazu ("Rapid-Onset HIT", Abfall der Blutplättchenzahl fallweise schon 30 Minuten nach der Gabe).
  Bei diesen Patienten stellt sich meist heraus, dass sie in der vorangegangenen Zeit bereits einmal Heparin bekommen haben (innerhalb der letzten 100 Tage). Von diesen Heparingaben muss der Patient nichts wissen. Auch während Operationen und bei liegenden Infusionsschläuchen wird gelegentlich mit Heparin "gespült".
• Selten kommt es 1 bis 2 Wochen nach einer einzigen Heparingabe zu einer "verzögerten" HIT ("Delayed-Onset HIT").

Wie kann man eine HIT erkennen?
Hinweise auf das Vorliegen einer HIT sind:

• Verminderung der Blutplättchen (Thrombozytopenie)
  Ein Abfall der Blutplättchen um mehr als 50% des Ausgangswertes auf Werte zwischen 20.000 und 100.000/µl ist besonders typisch.
  Der Verdacht wird natürlich konkreter, wenn man keine andere Ursache für die Verminderung der Blutplättchen findet.
• Zeitpunkt des Abfalls der Blutplättchen oder anderer Beschwerden

  Besonders typisch ist ein beginnender Abfall am 5. bis 10. Tag einer Heparinbehandlung. (oder innerhalb eines Tages, wenn der Patient in den vorangegangenen 100 Tagen bereits Heparin erhalten hat)

• Blutgefäßverstopfungen (Thrombosen)
  Beinvenen, Lungenarterie (Pulmonalembolie), Beinarterien, Hirnvenen oder Hirnarterien (Schlaganfall), Herzkranzgefäße (Herzinfarkt), Gliedmaßenarterien u.a.
• Hautveränderungen an der Injektionsstelle

  Dabei kann es sich nur um Hautrötungen handeln, die viele Ursachen haben können, es kann aber bis zu absterbenden Hautstellen (=Hautnekrosen, siehe Abbildung links) gehen, bei denen der Verdacht auf eine HIT schon näher liegt.

• Allgemeinsymptome nach Heparinbolus
  Etwa 5 bis 30 Minuten nach Gabe einer größeren Heparinmenge in eine Vene (Heparinbolus) können bei HIT allgemeine Beschwerden auftreten: Fieber, Schüttelfrost, Atemnot, Bluthochdruck.
• Labortests, die die HIT-Antikörper nachweisen.

Wie funktionieren die Labortests?
Es gibt grundsätzlich 2 verschiedene Tests um HIT-Antikörper nachzuweisen:

• sog. Antigen-Tests (einfach durchzuführen)
  Um nachzuweisen ob ein HIT-Antikörper im Blut des Patienten vorhanden ist, gibt man passende Antigene zur Blutflüssigkeit des Patienten. Diese Antigene sind Stoffe, an die sich HIT-Antikörper binden. Sind HIT-Antikörper vorhanden werden sie das auch tun: sie werden sich an die dargebotenen Antigene binden.
  Das verwendete Antigen ist ein Gebilde aus Heparin und Plättchenfaktor 4. HIT-Antikörper binden sich an dieses Gebilde. Es gibt dann verschiedenste Verfahren diese Bindung sichtbar zu machen.
• Plättchenaktivierungs-Tests (aufwändig)
  Man bringt Blutflüssigkeit (Plasma) des Patienten mit Blutplättchen eines Spenders zusammen, gibt Heparin dazu und beobachtet was passiert. Werden die Plättchen von Patientenplasma bei Anwesenheit von Heparin aktiviert, spricht das dafür dass HIT-Antikörper im Blutplasma vorhanden sind.
  Die verschiedenen Aktivierungs-Tests unterscheiden sich in der Art, wie die Aktivierung der Plättchen festgestellt wird. Man kann z.B. das Ausmaß der einsetzenden Verklumpung messen oder Substanzen messen, die die Blutplättchen bei ihrer Aktivierung freisetzen.

Wichtig ist der prinzipielle Unterschied zwischen diesen Tests: mit dem Antigen-Test weist man das Vorhandensein der HIT-Antikörper nach, mit den Plättchenaktivierungs-Tests weist man nach, was dieser Antikörper "anstellt".

Hinweise zur Interpretation der Labortests
(Vorbemerkung: positiv heißt, es wurden HIT-Antikörper gefunden)

• Wer einen HIT-Antikörper hat, muss deswegen noch keine HIT haben
  Besonders die empfindlichen Antigen-Tests finden häufig Antikörper bei Patienten unter Heparinbehandlung, die überhaupt keine Anzeichen einer HIT aufweisen und auch keine HIT haben. Ja selbst bei Gesunden ohne jede Therapie zeigen Antigen-Tests fallweise positive Resultate.
• Findet man keinen Antikörper ist eine HIT sehr unwahrscheinlich
  Die empfindlichen Antigen-Tests eignen sich recht gut zum Ausschluss einer HIT: hat man keine Antikörper gefunden, ist eine HIT sehr unwahrscheinlich.
  Da gibt es aber zwei Einschränkungen: 1. Nicht alle Antigen-Tests sind so empfindlich, manche können auch bei eindeutiger HIT negativ sein. 2. Es wurde weiter oben schon kurz erwähnt, dass es (allerdings sehr selten) auch HIT-Antikörper gibt, die nicht gegen Plättchenfaktor 4, sondern gegen andere Stoffe gerichtet sind (Interleukin-8, NAP-2). Solche HIT-Antikörper kann man mit üblichen Antigen-Tests nicht erfassen, mit Plättchenaktivierungs-Tests schon.
• Positive Plättchenaktivierungs-Tests findet man fast nur bei HIT
  Im Gegensatz zu den Antigen-Tests spricht ein positiver Plättchenaktivierungs-Test mit hoher Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer HIT.
  Und bei diesen Tests ist es auch egal, ob der HIT-Antikörper gegen Plättchenfaktor 4 oder gegen andere Stoffe (Interleukin 8, NAP) gerichtet ist. Der Plättchenaktivierungs-Test erfasst alle Antikörper. 
• Negative Plättchenaktivierungs-Tests schließen eine HIT nicht sicher aus

Schlussfolgerung:
Kein Test ist 100% sicher, eine Diagnose kann nur durch die Beachtung aller Laborbefunde und der Beschwerden und Zeichen des Patienten erfolgen.

Wann treten HIT-Antikörper auf und wie lange sind sie nachweisbar?
Typischerweise treten sie etwa am 5. bis 6. Tag unter Heparingabe auf.
Nach abgelaufener HIT lassen sich HIT-Antikörper bei manchen Patienten nur wenige Tage, bei anderen über 3 Monate lang nachweisen. Mit Antigen-Tests findet man grundsätzlich noch länger Antikörper als mit den Plättchenaktivierungs-Tests, weil die ersteren empfindlicher sind.
Nach 50 Tagen findet man mit den Antigen-Tests noch bei ca. 75% der Patienten, mit den Plättchenaktvierungs-Tests bei ca. 50% der Patienten Antikörper (Warkentin, New England Journal of Medicine, 2001).

Anteil (%) der Patienten mit nachweisbaren HIT-Antikörpern im Zeitverlauf (modifiziert nach Warkentin, New England Journal of  Medicine, 2001)

Was macht man, wenn es zu einer HIT gekommen ist?

• Bei einer HIT mit Blutgefäßverstopfungen wird Heparin sofort abgesetzt und ein anderer Hemmstoff der Blutgerinnung gegeben (aber kein Marcoumar oder ähnliche Stoffe und auch kein anderes Heparinprodukt).
• Auch wenn die HIT-Antikörper noch keine Blutgefäßverstopfungen sondern nur eine Verminderung der Plättchen ausgelöst haben (sog. Isolierte HIT), sollte man so reagieren. Auch dann sollte man nicht nur das Heparin absetzten sondern auch sofort einen anderen Hemmstoff der Blutgerinnung anwenden.
  (Warkentin, British Journal of Haematology, 2003)
• Manchmal müssen Blutgefäßverstopfungen auch operativ entfernt werden.

Wie schwer kann eine HIT verlaufen?
Sehr schwer. Eine HIT kann lebensbedrohlich sein (Herzinfarkt, Schlaganfall, Lungenembolie) oder zum Verlust von Gliedmaßen führen.

Wovon hängt das Risiko eine HIT zu erleiden ab?

• Heparin-Typ
  Grundsätzlich ist das Risiko bei "normalem", sog. unfraktioniertem Heparin (=HMW-Heparin) viel größer als bei Verwendung von fraktioniertem Heparin (=LMW-Heparin). Dies ist ein Grund, warum sich das LMW-Heparin immer mehr durchsetzt.
  Daneben hat Rinder-Heparin ein höheres Risiko als Schweine-Heparin.
• Dosis
  Dosissteigerungen des Heparins können eine HIT auslösen.
• Dauer der Heparingabe
  Das Risiko ist gering, wenn Heparin nur 5 Tage oder kürzer verabreicht wird
• Geschlecht
  Frauen zeigen häufiger eine HIT als Männer
• Patientengruppe
  Bei Heparinanwendung nach Operationen ist das Risiko höher als bei Heparingaben aus anderen Gründen

Darf ein Patient, der einmal eine HIT hatte, wieder Heparin bekommen?
Man würde glauben, dass jemand der einmal eine HIT hatte, bei nochmaliger Heparingabe sicher wieder eine entwickelt. Dem ist nicht so. Die meisten Fälle mit länger zurückliegender HIT entwickelten bei der nochmaligen Heparingabe keine HIT. Dennoch wird empfohlen, Patienten, die einmal eine HIT durchmachten, nur mehr in absolut unvermeidbaren Fällen wieder Heparin zu geben. Und das auch nur dann, wenn mit empfindlichen Tests keine HIT-Antikörper mehr nachweisbar sind (Warkentin, New England Journal of Medicine, 2001).

Besteht bei der Heparingabe vor Flugreisen Gefahr?
Vor Flugreisen wird häufig eine Heparin-Einmalinjektion empfohlen. Das Risiko, dabei eine HIT zu entwickeln, ist gering. Einerseits besitzen die  hierbei verwendeten LMW-Heparine ohnehin ein niedriges Risiko eine HIT auszulösen, andererseits wird bei Heparin-Einzelgaben nur sehr selten eine HIT beobachtet.
Trotzdem bedarf jede Medikamenteneinnahme einer Risikoabwägung. Die Entscheidung muss der verschreibende Arzt treffen.